随着儿童药物临床研究的开展，适用于儿童的药物临床试验设计和评价方法正在不断探索和改进。公海彩船药业作为国内唯一一家专注儿童大健康的上市企业，一直致力于推动儿童安全用药的发展。

继国际著名定量药理学专家、美国纽约州立大学布法罗分校的William J. Jusko（杰柯）教授、Donald E. Mager（梦哲）教授到访公海彩船药业，共同探讨了关于“定量药理学在儿童药物研发的应用及发展趋势”之后，近日，Jusko教授实验室博士生发表了《定量药理学概论》，并授权公海彩船药业优先转载。《定量药理学概论》概括介绍了定量药理学所代表的学科范式、定量药理学的目标、PK的研究范式、PD的研究范式、定量药理学的未来等（原文转载附后）。

儿童合理用药是摆在世界各国临床药理学工作者、儿科医生和儿药研发者面前一个亟待解决又悬而难决的课题。儿童不是缩小的成人,决定儿童药物效应的因素不仅多元而且复杂。面对儿童用药长期存在种类匮乏、剂型较少、用法不明、研发滞后等问题，公海彩船药业积极倡导药物研发者运用新技术、新思维与新方法降低研发成本,缩短研发周期, 不断助力中国儿童用药安全进一步发展，共同保障儿童群体健康成长。

定量药理学概论

1、定量药理学所代表的学科范式

定量药理学所代表的学科范式是：用微分方程刻画世界的运行轨迹。

为刻画某个自然现象，靠一个微分方程往往不够，而需要一个系统。这个系统既有很多微分方程，也有很多非微分方程。系统里有若干参数可供调节，就像控制面板上的旋钮和开关。

理论上，透过这样的系统，参数空间向数据空间所作的映射，便是世界的运动轨迹。考虑到我们观测的数据含有扰动，因此这种映射与逆映射的关系可以概括为概率论与统计学，或模拟仿真与贝叶斯推断。

本文采用贝叶斯派，我们把所有涉及频数派的内容认为是“频数派作为先验的贝叶斯派”——即在贝叶斯推断中，只需采用某种特定先验，也可以得到与频数派一样的结果，由此把频数派纳入贝叶斯派。

对于工程学来说，比如航空航天、车辆工程，因为系统是人造的，所以里面的微分方程和系统参数可认为是已知的，因此模拟仿真——从调试好的参数产生逼真的数据，是工程学的家常便饭。除了逆向工程，不太会有贝叶斯推断的需要。

但对于自然科学来说，比如生物、物理、化学，系统是黑箱。我们只能通过观察系统的输出数据，揣测“上帝的设计”，因此从数据推测参数的贝叶斯推断是常见的科研场景。

定量药理学中的贝叶斯推断：根据数据提出微分方程并估计系统参数，对象从个体水平到群体水平。

通过数据空间和参数空间的来回捣腾，人类对世界的认知不断深化。值得一提的是，大自然的系统大多是非线性的，而非线性系统的参数估计是非线性优化，这是一门永无止境的艺术。因此，我们说追求真理的过程是永无止境的。

2、定量药理学的目标

定量药理学的目标是对药理作用定量，分为两个层面：

·对药物的有效成分定量（简称PK）；

·对药效定量（简称PD，也包括毒效）

一般认为，有效成分是药效的驱动力，因此PD通常指的是量效关系（简称ER）研究。有了PK和PD就可以进行联合分析

联合分析记为PK/PD：先由PK得到有效成分浓度随时间的变化，再由PD得到量效关系，最后进行函数复合，得到药效随时间的变化。

3、PK的研究范式

PK的研究方法通常为：

1.测定药物从进入到排出个体的生物转化（biotransformation）全过程；

至少包括主要的代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程

2.鉴定药物及其生物转化中间体的有效成分；

3.测定体内有效成分的时空浓度；

4.提出微分方程并估计系统参数

经典PK理论是房室模型。房室模型参数少，参数估计的稳定性强，并且只需要血药浓度。近来，生理药理学（简称PBPK）理论得到发展，其由菲克定律解释血液循环系统与各器官间的药物传输，能刻画器官水平的药物浓度。但随着模型参数增多，即便有各器官的药物浓度数据，也常常不能稳定地估计参数。因此药理学家改用实验手段测量部分系统参数，减少需要估计的参数数量，提升参数估计的稳定性。

4、PD的研究范式

PD的研究取决于研究者的观测维度、临床终点的选择，其理论百花齐放的特点常常令初学者感到无所适从。

经典PD理论，力求建立简单的量效关系，其系统参数少，参数估计的稳定性强。但往往缺乏物理的第一性原理，高度依赖个人经验。

当前，系统药理学（简称QSP）希望从亚细胞水平建立量效关系，即便只能做似是而非的模拟仿真，也往往十分复杂，令人不知所云。

5、定量药理学的未来

定量药理学的目标是对药理作用定量。对药物作用机理的探究，无疑会从宏观走向微观。

我们知道，成功的新理论应当兼容成功的旧理论，并把旧理论作为新理论的特例——比如牛顿力学是广义相对论的特例。

从PK理论的角度看，如何将房室模型作为PBPK的先验，进而使PBPK的参数估计更为稳定，是很好的问题。此前最接近的讨论是器官合并（lumping），即探讨怎样把多个类似的器官合并成一个大器官，从而简化PBPK。

从PD理论的角度看，QSP与经典PD理论存在鸿沟。显然，当前QSP理论试图跳过经典PD理论，直接把微观描述作为起点，这样的做法是否科学尚存疑。

定量药理学的本质困难在于非线性优化。当尺度从宏观迈向微观，系统的复杂度骤然升高，非线性优化就近乎不可能。如果我们能以宏观描述作为起点，利用经典PKPD理论参数数量少、参数估计稳定性强的优点，向微观世界延展下去，保证宏观和微观描述的等价性、一致性，从而对复杂系统实现层级化描述，那么我相信就能克服这样的本质困难。